Tháng 11 năm 2004, Clinton cho biết sẽ tìm kiếm nhiệm kỳ thứ hai tại Thượng viện trong cuộc bầu cử tại New York năm 2006. Có hai nhân vật nổi bật thuộc đảng Cộng hoà sẽ thách thức Clinton là luật sư Ed Cox (con rể của cựu Tổng thống Richard Nixon) và Biện lý Hạt Westchester Jeannine Pirro. Ngày 14 tháng 10 năm 2005, Thống đốc New York George Pataki chính thức ủng hộ Pirro, khiến Cox phải rời cuộc đua. Tuy nhiên, Pirro chỉ bám đuôi Clinton trong thăm dò dư luận và trong khả năng gây quỹ, cuối cùng, vì áp lực bên trong đảng, ngày 21 tháng 12 năm 2005, Pirro đã chính thức rút lui.[77]

Cũng có những thách thức bên trong đảng Dân chủ, đến từ nhóm chống chiến tranh lâu nay bất đồng với Clinton vì lập trường ủng hộ cuộc chiến Iraq của bà. Ngày 6 tháng 12 năm 2005, Jonathan Tasini tuyên bố tranh cử chống lại Clinton, kêu gọi rút quân lập tức khỏi Iraq, xúc tiến kế hoạch chăm sóc y tế phổ quát và điều ông gọi là "Những quy luật mới cho nền kinh tế", một chính sách kinh tế tập trung vào nhân lực đối nghịch với nền kinh tế tập trung vào các công ty của Clinton. Tuy nhiên, Clinton dễ dàng vượt qua Tasini để giành sự để cử của Đảng Dân chủ.[78]

Ngày 7 tháng 11 năm 2006, Clinton đánh bại đối thủ Đảng Cộng hòa John Spencer với 67% số phiếu; Spencer chỉ giành được 31% phiếu của cử tri.[79][80]

Clinton chi tiêu 36 triệu USD cho kỳ tái tranh cử này, nhiều hơn bất kỳ ứng viên nào khác tham dự cuộc đua vào Thượng viện năm 2006. Nhiều thành viên Đảng Dân chủ chỉ trích bà đã chi tiêu quá nhiều, trong khi những người tỏ ra quan ngại vì bà đã không chịu dành lại một phần trong số tiền này cho chiến dịch tranh cử tổng thống năm 2008. Trong những tháng kế tiếp, Clinton đã chuyển 10 triệu USD thuộc quỹ tranh cử Thượng viện vào chiến dịch tranh cử tổng thống của bà.[81]